综述
细胞周期监测点激酶1与DNA损伤应答信号通路在肿瘤中的研究进展
肿瘤研究与临床, 2016,28(4) : 279-284. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.04.016
摘要

乳腺癌治疗过程中产生的治疗耐受已经成为其复发和转移的主要原因,耐受机制可能与激活DNA损伤应答反应有关。为了保持细胞基因的完整性,DNA损伤应答通路有较为复杂的信号转导通路系统,其中包括细胞周期监测点、DNA修复、转录和细胞凋亡。在癌症治疗中,各种细胞毒性药物以及放疗导致的基因损伤可以诱发DNA的损伤应答,对损伤反应的应答修复功能限制了放化疗的疗效。因此,为了提高乳腺癌放化疗的敏感性,满足找准靶向治疗药物的迫切需要,有必要将DNA损伤应答通路作为靶点治疗的机制研究,特别是对细胞周期监测点激酶1 (CHK1)功能抑制药物的研究。最新的观点认为CHK1是DNA损伤应答激活的主要标志物,表明CHK1不仅激活了细胞周期检查位点的调节,而且直接影响了DNA修复和细胞凋亡。因此CHK1在DNA损伤应答机制中的作用能够促进CHK1抑制剂成为放化疗耐受肿瘤患者的一种新的治疗手段。

引用本文: 张瑶, 高晋南. 细胞周期监测点激酶1与DNA损伤应答信号通路在肿瘤中的研究进展 [J]. 肿瘤研究与临床,2016,28( 4 ): 279-284. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.04.016
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乳腺癌是威胁女性健康的最主要癌症之一,也是因癌症而死亡的最常见的原因之一[1]。放化疗是乳腺癌的标准治疗方案,已证明其能提高患者的总生存率[2,3]。尽管目前已经持续对放化疗进行了改良和发展,但是乳腺癌复发和治疗耐受仍然呈现较高的发生率[4],成为乳腺癌治疗的挑战。放疗主要是针对抑制DNA损伤应答通路发挥作用,因此对肿瘤进行放射治疗后,肿瘤细胞的DNA损伤应答通路不能有效修复损伤的DNA,导致DNA损伤后的感应器多蛋白复合物激活近端转换器ATM (ataxia-telangiectasia mutated gene)、ATR (ATM and rad3-related gene),进而激活磷酸化远端转换器,包括丝氨酸/苏氨酸激酶细胞周期监测点激酶1(checkpoint kinase 1, CHK1)[5],从而导致细胞死亡。然而,放疗同时也会产生其他问题,包括基因组的不稳定性、旁观者效应[6]、放疗耐受等。一旦DNA损伤修复应答通路被激活,一系列复杂的检查位点即被识别[7],通过一系列的DNA损伤应答蛋白进行调节,当这些蛋白被激活就会导致细胞周期的停滞,进而有效地进行DNA修复,避免未修复的损伤DNA直接进入复制期及有丝分裂期而发生细胞凋亡或突变[5,8]。癌细胞通过完善的DNA损伤应答通路有效避免了放疗产生的DNA损伤,但是产生了放疗耐受。因此避免或针对性的治疗乳腺癌放化疗过程中产生的治疗耐受对于当前乳腺癌的治疗,以及由乳腺癌推广至所有癌症疗效的提高仍是一个巨大的挑战。

 
 
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乳腺肿瘤
细胞周期监测点激酶1
DNA损伤应答通路