论著
抑制Akt磷酸化对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导表皮生长因子受体/KRAS野生型非小细胞肺癌H1299细胞凋亡的影响
肿瘤研究与临床, 2016,28(3) : 154-157. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.03.003
摘要
目的

探讨抑制Akt磷酸化对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)引发的表皮生长因子受体(EGFR )/KRAS野生型非小细胞肺癌(NSCLC) H1299细胞凋亡的影响。

方法

采用Annexin V-FITC/碘化丙啶(PI)法分析TRAIL对H1299细胞凋亡的作用;Western blot检测TRAIL作用后细胞Akt、p-Akt蛋白的表达。使用PI3K特异性抑制剂LY294002处理H1299细胞,用Annexin V-FITC/PI法分析其对TRAIL诱导细胞凋亡的影响;Western blot检测细胞Akt、p-Akt蛋白表达的变化。

结果

H1299细胞对TRAIL引起的凋亡呈现耐受。当TRAIL质量浓度为100 ng/ml时,实验组细胞凋亡率高于对照组[(15.06±1.29)%比(3.56±0.50)%,t=66.953,P=0.000]。当TRAIL质量浓度增加到500 ng/ml时,与100 ng/ml TRAIL处理组相比,差异无统计学意义[(18.65±2.09)%比(15.06±1.29)% ,t=2.423,P=0.136]。TRAIL以时间依赖的方式上调H1299细胞的p-Akt表达水平。用LY294002预处理细胞后,TRAIL激发的Akt磷酸化被抑制到基线水平,同时细胞凋亡率明显高于仅TRAIL处理组[(41.65±4.62)%比(15.82±0.61)% ,t=39.028, P=0.001]。

结论

TRAIL引发的Akt磷酸化激活可抵抗TRAIL引起的凋亡反应。抑制Akt磷酸化可明显增强EGFR/KRAS野生型NSCLC细胞对TRAIL引起的凋亡反应的敏感性。

引用本文: 邓立力, 邓洪滨, 韩红霞, 等.  抑制Akt磷酸化对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导表皮生长因子受体/KRAS野生型非小细胞肺癌H1299细胞凋亡的影响 [J]. 肿瘤研究与临床,2016,28( 3 ): 154-157. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.03.003
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目前,靶向治疗已成为携带相关基因突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的重要治疗手段。小分子表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)为携带EGFR活性突变的NSCLC患者带来了明显的生存获益[1]。NSCLC患者所携带的KRAS突变往往与不良预后密切相关,此类患者往往对多种TKI效果欠佳。目前的研究主要针对KRAS下游信号通路的相关因子进行干预和治疗,如PIK3CA、BRAF、MEK或ERK等[2]。然而,对于未携带EGFR、KRAS基因突变的患者,至今仍没有有效的治疗方法,常规的化疗方案并不能为此类患者带来明显获益,含铂双药化疗方案的有效率仅30%左右[3,4]。因此,积极探索提高EGFR/KRAS野生型基因NSCLC疗效的手段具有重要意义。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)可通过激活外源性凋亡途径引发恶性肿瘤细胞凋亡,是很有潜力的抗癌药物[5]。然而,TRAIL的耐药问题是阻碍其临床应用的瓶颈。有研究显示磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt途径的活化与肺癌对TRAIL的耐药事件密切相关,Akt活化后可以上调c-FLIPL的表达,进而引发caspase-8的失活,由此影响TRAIL诱导凋亡信号通路的传递[6]。本研究选用EGFR/KRAS均无突变的野生型NSCLC细胞株H1299,探讨抑制Akt磷酸化激活对TRAIL诱导NSCLC细胞凋亡的影响。

 
 
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癌,非小细胞肺
细胞凋亡
AKT
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体